Rak głowy i szyi związany z HPV rośnie w siłę, ale słabo odpowiada na leczenie
Onkolodzy coraz częściej obserwują guzy gardła, języka i jamy ustnej powiązane z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). W Stanach Zjednoczonych specjaliści mówią wręcz o liczbach zbliżonych do epidemii. W Europie ten typ nowotworu również wyraźnie przybywa — szczególnie u stosunkowo młodych dorosłych.
Guzy HPV-pozytywne zachowują się wyjątkowo podstępnie. Na ich powierzchni często brakuje cząsteczek MHC-I (główny układ zgodności tkankowej klasy I) — swoistych „flagetek alarmowych", które informują komórki odpornościowe o zagrożeniu. Bez tych znaczników układ immunologiczny praktycznie nie rozpoznaje, że coś złego się dzieje.
W efekcie dwa kluczowe typy komórek odpornościowych pozostają w dużej mierze uśpione:
- Limfocyty T CD8+ — precyzyjni „snajperzy" niszczący nieprawidłowe komórki;
- Komórki NK (natural killer) — komórki zabijające zakażone lub zmienione komórki bez zbędnych ceregieli.
Immunoterapia z zastosowaniem tak zwanych inhibitorów punktów kontrolnych, takich jak przeciwciała anty-PD-1, działa tylko wtedy, gdy limfocyty T faktycznie widzą swój cel. W przypadku ukrywających się guzów HPV leczenie to bardzo często nie przynosi żadnego efektu.
HPV-pozytywne nowotwory głowy i szyi potrafią dosłownie uczynić się niewidzialnymi dla układu odpornościowego — nawet nowoczesna immunoterapia nie jest wtedy w stanie ich dosięgnąć.
W jaki sposób HPV oszukuje układ odpornościowy
Zespół badaczy z Henry Ford Health i Michigan State University dokładnie przeanalizował mechanizm tego kamuflażu. W eksperymentach opublikowanych na łamach Proceedings of the National Academy of Sciences naukowcy wskazali kluczowego gracza: białko MARCHF8.
HPV steruje tym białkiem w taki sposób, że usuwa ono cząsteczki MHC-I z powierzchni komórek nowotworowych. To trochę jak wykręcenie wszystkich alarmów z budynku, zanim wybuchnie pożar. Bez tych sygnałów limfocyty T i komórki NK nie podejmują działania, a guz spokojnie rośnie dalej.
Gdy badacze genetycznie wyłączyli MARCHF8 w mysich modelach HPV-pozytywnego raka głowy i szyi, wydarzyło się coś zaskakującego. Na powierzchni komórek nowotworowych ponownie pojawiła się wysoka ilość MHC-I. Nagle limfocyty T dostrzegły guz i masowo ruszyły do ataku.
Wyłączenie MARCHF8 przekształciło trudne do leczenia „zimne" guzy w „gorące" — wypełnione aktywnymi komórkami odpornościowymi gotowymi do walki z rakiem.
Od guza opornego do wrażliwego — co działo się u myszy
W doświadczeniach wykorzystano myszy z HPV-pozytywnymi guzami, które przestały reagować na standardową immunoterapię anty-PD-1. W normalnych warunkach nowotwory te rosły pomimo leczenia.
Po zablokowaniu MARCHF8 badacze zaobserwowali między innymi:
- wyraźny wzrost liczby limfocytów T CD8+ w guzie i jego otoczeniu;
- zwiększoną obecność komórek NK i makrofagów w tkance nowotworowej;
- spadek liczby hamujących komórek immunologicznych, które wcześniej tłumiły odpowiedź odpornościową;
- znacznie wyższą aktywność cytotoksyczną — czyli realne niszczenie komórek rakowych.
U części myszy guz zniknął całkowicie. U innych jego wzrost wyraźnie wyhamował. Szczególnie istotne było to, że reakcja ta zachodziła właśnie w guzach, które wcześniej były oporne na immunoterapię.
Połączenie z istniejącą immunoterapią wzmacnia efekt
Zespół przetestował również kombinację wyłączenia MARCHF8 z podaniem leku anty-PD-1. W tym scenariuszu troje z dziewięciu myszy uzyskało długotrwałe przeżycie bez nowotworu. Brzmi to jak niewielka liczba, ale w przypadku tak skrajnie opornych nowotworów jest to wynik uznawany za bardzo znaczący.
Ciekawe artykuły:
- Dlaczego doświadczeni ogrodnicy przestają kupować ziemię do doniczek i mieszają ją sami
- Dlaczego niektórzy po czterdziestce czują się pełni energii bardziej niż w wieku trzydziestu lat i jaka jest rola codziennej rutyny
- Fotograf Spędza Cztery Lata z Górskimi Pasterzami Broniącymi Dobytku Przed Wilkami
Według badaczy blokowanie MARCHF8 zmienia całą dynamikę środowiska guza. Komórki odpornościowe przestają być hamowane, a zaczynają być aktywowane. Inhibitor punktu kontrolnego otrzymuje wtedy wyraźny cel, na który może działać.
| Sytuacja | MHC-I na komórkach nowotworowych | Aktywność limfocytów T | Efekt anty-PD-1 |
|---|---|---|---|
| Bez interwencji | Niska lub praktycznie zerowa | Słaba | Ograniczony lub żaden |
| MARCHF8 zablokowane | Wysoka | Bardzo aktywna | Znacznie silniejszy efekt |
W kierunku leku hamującego MARCHF8
Wyniki pochodzą z modeli zwierzęcych i badań laboratoryjnych, ale wyraźnie wskazują kierunek dalszych prac. Kolejnym krokiem dla zespołu jest opracowanie substancji, która czasowo wyłącza lub tłumi MARCHF8 u ludzi.
Koncepcja zakłada połączenie takiego inhibitora z istniejącą immunoterapią:
- Inhibitor MARCHF8 — aby guz stał się ponownie rozpoznawalny dla układu odpornościowego;
- Lek anty-PD-1 lub podobne środki — aby maksymalnie aktywować limfocyty T;
- ewentualne uzupełnienie o radioterapię lub chemioterapię, zależnie od stadium choroby.
Dla pacjentów z przerzutowym lub nawracającym HPV-pozytywnym rakiem głowy i szyi, u których operacja ani napromieniowanie nie wchodzą już w grę, taka kombinacja może w przyszłości oznaczać różnicę między szybkim pogorszeniem stanu zdrowia a latami dodatkowego życia.
Celowany inhibitor MARCHF8 dałby układowi odpornościowemu niejako drugą szansę — guz znów stałby się widoczny i dostępny dla już istniejących terapii.
Co to oznacza dla pacjentów już teraz?
Choć wyniki wzbudzają duże zainteresowanie w świecie onkologii, minie jeszcze sporo czasu, zanim pacjenci otrzymają inhibitor MARCHF8 w szpitalu. Najpierw konieczne są między innymi:
- dalsze testy bezpieczeństwa na zwierzętach;
- opracowanie cząsteczki niezawodnie blokującej MARCHF8 u ludzi;
- badania fazy 1 i 2 w celu ustalenia dawkowania i profilu działań niepożądanych.
Do tego czasu standardowe leczenie nadal obejmuje połączenie chirurgii, radioterapii, chemioterapii i immunoterapii. Rośnie jednak zainteresowanie precyzyjną diagnostyką molekularną — im lepiej lekarze rozumieją, jakie szlaki komórkowe guz wykorzystuje do ukrywania się, tym celniej będą mogli w przyszłości dobierać terapie.
HPV, szczepienia i profilaktyka
Rak głowy i szyi związany z HPV niemal zawsze wiąże się z zakażeniem wysokoonkogennymi typami wirusa. W Polsce szczepienie przeciwko HPV jest dostępne i stopniowo obejmuje kolejne grupy wiekowe. Taka profilaktyka zmniejsza ryzyko nie tylko raka szyjki macicy, ale również niektórych postaci raka odbytu i nowotworów głowy oraz szyi.
U dorosłych, którzy już są zakażeni, szczepionka nie wyleczy istniejącego guza. Mimo to profilaktyka pozostaje sensowna, ponieważ zapobiega nowym zakażeniom i dodatkowym zmianom. W połączeniu z rzuceniem palenia, ograniczeniem alkoholu i regularną kontrolą przy niepokojących objawach całkowite ryzyko znacznie maleje.
Immunoterapia oraz „gorące" i „zimne" guzy — krótkie wyjaśnienie
Immunoterapia w onkologii polega na pobudzeniu lub odblokowaniu własnego układu odpornościowego pacjenta. Inhibitory punktów kontrolnych, takie jak anty-PD-1, zdejmują hamulec z limfocytów T, dzięki czemu reagują one silniej. Działa to dobrze wyłącznie w przypadku tak zwanych „gorących" guzów — miejsc, w których już obecne są komórki odpornościowe częściowo rozpoznające nowotwór.
„Zimne" guzy zawierają mało aktywnych komórek odpornościowych lub nie posiadają sygnałów rozpoznawczych, takich jak cząsteczki MHC-I. W tej grupie immunoterapia bardzo często zawodzi. Podejście oparte na MARCHF8 celuje dokładnie w ten problem: naukowcy starają się „ogrzać" zimny guz, by istniejące leki mogły wreszcie zadziałać.
Dla innych typów nowotworów ukrywających się w podobny sposób — takich jak niektóre raki płuca czy jelita grubego — ta sama zasada może w przyszłości również otworzyć nowe możliwości terapeutyczne. Jeśli lekarze poznają białka odpowiedzialne za usuwanie sygnałów alarmowych, będą mogli opracować dla nich celowane inhibitory i objąć immunoterapią znacznie szerszą grupę chorych.
